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一起來看看CYP450酶的大家族

更新時間:2021-07-08      點擊次數:5932
  CYP450酶在大鼠肝微粒體中被發現,因其與一氧化碳的混合物在450nm處有一特異吸收峰而得名。CYP450酶廣泛地存在于細菌、真菌、植物及動物中。在細胞內,CYP450酶存在于合成蛋白質的滑面內質網和傳遞能量的線粒體上;在人體中,CYP450酶負責外源化合物、內源底物以及常見90%的藥物的氧化還原反應過程,在保證藥效和控制藥物毒性等方面發揮著重要作用。至今,科學家們在人類基因組中共鑒定出57個CYP450基因。基于氨基酸序列的相似性,CYP450基因主要可分為CYP1、CYP2和CYP3亞家族。CYP450酶為匯智泰康自主研發生產,產品品牌GTox。此類產品主要用于化合物的早期篩選,是生物醫藥代謝研究與分析服務的衍生產品。
   一些研究表明,7種CYP450亞型(CYP1A2、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4)負責了大部分化合物潛在的代謝途徑。
      CYP1A2。CYP1A2酶占肝臟CYP450酶總量的13%左右,參與華法林、非那西丁、奧氮平、咖啡因、硝苯地平、非那西丁、維拉帕米、茶堿等幾十種藥物的代謝。此外,CYP1A2酶還負責內源性激素的羥基化反應進程,并在前致癌物比如霉菌毒素、黃曲霉毒素、亞硝胺等的**或者滅活反應中發揮著重要的作用。值得一提的是,人的生活習慣對CYP1A2酶的活性有較大的影響,飲食尤其是咖啡攝入、吸煙、睡眠及劇烈運動等均可能影響CYP1A2酶的活性,這也間接導致了在不同的個體中,CYP1A2酶的含量可能會相差60倍以上。也有一些研究表明,女性體中的CYP1A2酶活性與男性相比較低。
      CYP2C19。CYP2C家族占肝臟CYP450酶總量的20%左右,僅次于CYP3A家族,是一個較為重要的亞家族。CYP2C19酶在雖然是CYP2C家族中占比最小的CYP,但在一些藥物比如氯胍、奧美拉唑、安定、S-美芬妥因、蘭索拉唑、普萘洛爾、苯妥英鈉、丙咪嗪等尤其是一些抗抑郁藥物的代謝過程中發揮著很重要的作用。肝異種代謝是決定藥物療效和毒性的主要因素之一,受病理、生理、環境和遺傳等因素的影響。據我們所知,特定物質如芳基胺、金雀花堿和S-美芬妥因的肝臟代謝表現出顯著的個體間和種族相關差異。
 

CYP450酶

 

      CYP2C8。CYP2C8酶約占肝臟CYP450酶總量的7%,在胺碘酮、阿莫地奎、花生四烯酸、西伐他汀、氯喹、紫杉醇、維甲酸等藥物代謝中起主要的催化作用,其中紫杉醇是重要的抗腫瘤藥物、阿莫地奎是主要的抗瘧疾藥物。而CYP2C8的紫杉醇6α羥化活性在不同個體間差異較大,有時可達38倍。這種差異化導致了在臨床實驗過程中,紫杉醇的療效有很大差異,從而進一步導致了一些惡性毒副作用的產生。
      CYP2C9。CYP2C9酶參與16%臨床藥物的羥基化過程,參與代謝苯妥英、雙氯芬酸、炎痛喜康、替尼酸、S-華法令及替諾昔康等藥物包括一些前致癌物、毒物的藥物,在臨床應用中發揮著很重要的作用。同一基因型不同個體間的CYP2C9酶活性也存在著相對差異,這與不同個體的所處環境、飲食習慣包括長期飲酒等有關。
      CYP2D6。CYP2D6酶占肝臟CYP450酶總量的2%左右,可參與阿米替林、安搏律定、卡托普利、桂利嗪、氟卡尼、氯氦平、恩卡尼、氟西汀及氟桂利嗪等藥物的代謝過程。CYP2D6是CYP2D家族一個功能基因。此外,已發現70多種CYP2D6的等位基因,這些基因多態性是造成藥物代謝個體差異的主要原因。相關研究表明,1%的亞洲人口為CYP2D6弱代謝型,臨床研究表明每一位患者對于能被CYP2D6代謝的標準劑量藥物用藥均表現出一些副作用或未達到理想治療效果的問題。但是,關于CYP2D6對藥物副作用的影響等問題還有待未來更深入的研究。
      CYP2E1。CYP2E1酶占肝臟CYP450酶總量的7%左右,可參與到撲熱息痛、咖啡因、乙醇、安氟醚、氨苯砜、苯胺、對硝基酚、苯乙烯、茶堿及氯羥苯嗯唑等藥物代謝的進程。CYP2E1最重要的化學誘導劑是乙醇,這是一種化合物,也是蛋白質的底物。關于乙醇誘導CYP2E1的確切機制仍存在爭議,有報道稱乙醇可在體外穩定CYP2E119,也有研究認為乙醇可通過增加蛋白合成來誘導CYP2E120。CYP2E1與化學毒性和致癌性有關,已被廣泛研究多年。雖然在CYP2E1基因中存在大量的單核苷酸多態性,但在人類或任何動物模型中,尚不存在由已知CYP2E1基因失活導致的多態性。
      CYP3A4。CYP3A4酶占肝臟CYP450酶總量的30-40%,其對應的腸道表達對藥物代謝有相當大的影響,因為CYP3A4酶被認為參與藥物進入腸道的代謝進程22。CYP3A4酶可參與到撲熱息痛、洛伐他汀、安定、他莫昔芬、替尼泊甙、息斯敏、硝苯地平、奧美拉唑、睪酮及洛沙坦等藥物代謝的過程中。CYP3A4的底物結構多樣,其底物大小和親和性范圍廣泛,有些還表現出非典型的動力學特征,包括正協同性和底物抑制。
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